Riktlinjer för kontinuerlig mätning av vävnadsglukos vid diabetes mellitus

Svensk Förening för Diabetologi (SFD) arrangerade i samband med Svenska Läkaresällskapets Riksstämma ett kvällsmöte 2005 11 30 för diskussion om riktlinjer för användande av kontinuerlig glukosmätning. Sverige är därmed första land i världen med förslag till riktlinjer för kontinuerlig glukosmätning.

Vid mötet deltog ett 100-tal personer, drygt 50 diabetologer, från vuxen- som barndiabetessidan, distriktsläkare, diabetessjuksköterskor och även enstaka representanter från industrin samt Läkemedelsförmånsnämnden (LFN), de senare var med som observatörer.
Professor Pelle Lins modererade mötet och presenterade bakgrund och metodik, Eva Toft presenterade riktlinjerna och indikationerna för vuxna och Gun Forsander och Peter Adolfsson gick igenom indikationer för barn och ungdomar och erfarenheter framförallt från barn- och ungdomsklinikerna och lägerverksamhet.
Professor Jan Bolinder presenterade slutligen resultat från Guardian Real Time Clinical Trial, en studie där en signifikant sänkning av HbA1c på 1.1% uppmättes efter 3 månaders användning av kontinuerlig glukosmätning med mätvärden i realtid och med byte av sensor var tredje dag hos patienter med typ 1 diabetes, både barn-ungdom och vuxna, jämfört med patienter med traditionell behandling. Riktlinjer för denna typ av on-line mätning kan dock först utformas då mer erfarenhet har samlats och också efter att studien är publicerad i sin helhet.
Var god maila synpunkter på Riktlinjerna till:
eva.toft@erstadiakoni.se

RIKTLINJER
KONTINUERLIG MÄTNING AV VÄVNADSGLUKOS VID DIABETES MELLITUS

Utarbetat på uppdrag av SFD och SFSD av en referensgrupp bestående av: Mona Andersson, MA, diabetessjuksköterska, Barn och Ungdomskliniken, Västerås Erik Moberg, EM, överläkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Gun Forsander, GF, överläkare, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Ragnar Hanås, RH, överläkare, Barn och Ungdomskliniken, Uddevalla Elisabeth Rylander, ER, diabetessjuksköterska, Medicinkliniken, Skövde Per-Eric Lins, PEL, överläkare, Danderyds sjukhus, Stockholm Eva Toft, ET, överläkare, Diabetesmottagningen, Ersta sjukhus Stig Attvall, överläkare, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Peter Adolfsson, överläkare, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg

Bakgrund
Metoder för självtester av blodglukos blev allmänt tillgängliga i Sverige 1981 och har sedan dess en given plats i behandlingen av patienter med Typ 1 diabetes. Dessa system har den uppenbara begränsningen att de dels inte kan ge kontinuerlig information om blodglukos och dels inte möjliggör nattliga mätningar. Det senare är särskilt värt att notera eftersom allvarliga hypoglykemiska tillbud hos patienter med Typ 1 diabetes ofta inträffar just nattetid och då vanligtvis under sömn. Utvecklandet av en glukossensor som skulle kunna möjliggöra sådan "övervakning" har länge varit ett högt prioriterat medicin-tekniskt projekt och har även ansetts vara en förutsättning för att andra medicinsk-tekniska landvinningar, såsom framtagandet av en "artificiell beta-cell", skulle kunna realiseras (1). Ett stort antal icke-invasiva och icke-enzymatiska metoder har utvecklats och bl.a. har sensorer som baserats på absorptionsmönstret för nära-rött ljus studerats (2). Problem med specificitet och kalibrering av dessa sensorer har hittills inte kunnat bemästras.
Utvecklingen av metoder för analys av vävnadsnivåer av glukos i subkutan fettväv med hjälp av minimal-invasiva tekniker har glädjande nog varit mer framgångsrik (3) och har hittills resulterat i framtagandet av ett antal nålformade glukossensorer baserade på enzymet glukosoxidas, varav CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) tillverkat av Medtronic (4) idag är det enda som nått den svenska marknaden. CGMS godkändes av FDA 1999 för analyser av blodglukosmönster hos diabetes-patienter. Ett antal studier har visat att systemet lämpar sig för kliniskt bruk (5-7) medan andra studier har påvisat kvarvarande problem såsom skillnader mellan vävnadsglukos och blodglukos i samband med snabbt inträdande förändringar i blodglukos och systemets lägre precision inom det låga mätområdet för blodglukos (8,9).

Metodologi
CGMS kalibreras mot självtester av plasmaglukos. Vanligen har dessa mätningar ett metodfel på 5-10 %. För optimal kalibrering krävs kalibrering mot flera plasmaglukosvärden med ett visst spann.
Detta kan innebära problem vid monitorering av patienter med mycket stabila glukosvärden i ett begränsat glukosspann. Vidare är skillnaden vävnadsglukos-plasmaglukos inte konstant utan skiljer sig för olika delar av glukosområdet och möjligen även mellan olika subkutana regioner på kroppen och över dygnet. Med mikrodialysteknik har man visat att glukosnivåerna under normoglykemi är i det närmaste identiska i underhudsfett och plasma men att glukosnivåerna i underhudsfettet under hypoglykemi är signifikant lägre än de i plasma (10).
Med CGMS har diskrepansen underhudsfett-plasma visats vara 20 % under hypoglykemi och 10 % under hyperglykemi (11). Vidare har vävnadsglukosvärdena nattetid visats vara i medeltal 1-1,5 mmol/l lägre jämfört med plasmaglukos (12). Detta resulterar i en överdiagnostik av hypoglykemier nattetid med CGMS (13). Möjligen är problemet med för låga nattliga mätningar specifikt för mätning i bukfett, men systematiska mätningar på olika lokaler saknas.
Osäkerheten i mätningarna av vävnadsglukos med CGMS ökar dessutom med tiden och är således större efter 2 dygns mätning (14). Slutligen kan det noteras att mätningar i underhudsfett med CGMS ger en fördröjning på ca 4-10 min jämfört med plasma (15). Sammanfattningsvis har alltså CGMS ett mätfel som är större än det vid självtester av plasmaglukos. Samtidigt föreligger en diskrepans mellan glukosvärden mätta i underhudsfett och plasma där CGMS-värdena är lägre än dem i plasma, mest signifikant i samband med låga glukosvärden uppmätta nattetid. CGMS har således sitt största värde som instrument för trendanalys medan de absoluta nivåerna måste tolkas i jämförelse med samtidiga plasmaglukosmätningar.

Förslag till indikationer
Kontinuerlig glukosmätning utgör ett komplement till kapillär blodsockermätning och metoden tillgrips när man trots försök till frekvent egenmätning inte erhåller önskad information.

1. Analys av nattlig glukoskontroll.
2. Analys av svängighet. Finns mönster?
3. Diagnostik av hypoglykemisk omedvetenhet ("unawareness of hypoglycaemia").
4. Analys av postprandiell glukoskontroll (gastropares, 22)
5. För optimal inställning av basal-bolusdoser vid behandling med insulinpump.
6. Vid diskrepans mellan HbA1c och resultat av självtester.
7. Som pedagogiskt instrument i patientundervisningen.
8. Insulininställning vid graviditet (21).

Mätningar hos Barn
CGMS har använts framgångsrikt på barn i klinisk verksamhet (6, 16) och studier visar att tillförlitliga värden erhålles (11). Friska barn har uppvisat låga CGMS-värden, framförallt nattetid (17), och inget CGMS-värde < 3,3 mmol/l kunde bekräftas med ett blodprov < 3,3 mmol/l i en studie (18). Uppenbarligen är subcutana glukosvärden lägre än blodglukosvärden nattetid, vilket bör beaktas vid tolkning av CGMS-kurvor.
Förutsättningar: Att försök har gjorts att lösa problematiken med ett ökat antal blodsockermätningar innan kontinuerlig glukosmätning används.
Indikationer barn/ungdom: Som indikationer för vuxna ovan samt:

a. När det av olika anledningar är svårt att få patienten/familjen att ta tillräckligt antal blodsockertester
b. Återkommande svåra hypoglykemier
c. Otillfredsställande HbA1c

Praktisk handläggning
Glukosregistrering med CGMS

Diabetessjuksköterskan instruerar patienten och startar mätningen vid ett första besök. Vid ett återbesök 3-5 dagar senare avläses och tolkas resultatet och diabetessköterska och patient planerar tillsammans de åtgärder som behöver vidtas
Besök 1: Utifrån problem instrueras patienten att föra noggrann dagbok över typ av och mängd mat, fysisk aktivitet, insulindos och annat som kan påverka blodsockret. Eventuell justering av behandling som kan göras före mätperioden diskuteras. Patienten får lära sig handhavandet av utrustningen vilket innefattar: att lägga in glukosvärden, "händelser" (måltid, insulindos, insulinkänning, fysisk aktivitet) och hur larm åtgärdas. Placeringen av nålen med sensorn är sannolikt viktig. Skillnader i glukoshalt från parallella registreringar med sensorer placerade på liknande lokal hos samma patient har visats (19). Lipohypertrofier kan sannolikt störa. Placering glutealt har blivit allt vanligare, men här saknas studier. Om patienten bär insulinpump skall sensorn placeras minst 10 cm från pumpnålen enligt rekommendationer från företaget.
Besök 2 (efter 3-5 dagar) Patient och diabetessköterska granskar tillsammans resultaten och avgör vilka förändringar som behöver vidtas. På barnkliniker deltar läkare i större utsträckning. Analys:

1. Översikt av samtliga dagars resultat kan ge besked om trender (21)
2. Gemensam genomgång av patientens anteckningar och kurvor görs sedan dag för dag. Insulindoser, fysisk aktivitet och andra viktiga upplysningar fylls i på utskriften från CGMS. Används insulinpump kan doserna lämpligen fyllas ifrån

pumpminnet. Patientens egna kommentarer är mycket viktiga att beakta vid analys av kurvorna. Resultaten blir därför bäst om analysen görs direkt och tillsammans med patienten och när alla vardagens detaljer finns i färskt minne. Patienterna kan få med sig kopior av CGMS-kurvorna för ytterligare bearbetning.
CGMS är ett pedagogiskt instrument och ett verktyg i utbildningen och bidrar till metabol kontroll (6). Resultaten talar om för såväl patient som rådgivare hur glukoskurvan ser ut mellan de egna testerna. Man kan få information om insulinets effekt under dygnet, var risken för hypo-/hyperglykemi finns, hur väl anpassade måltidsdoserna är, hur patienten reagerar på motion, stress och hur effekten av extradoser insulin faller ut.
Våra råd blir bättre underbyggda och patienten kan inrikta sig på att testa blodsockret och finjustera insulin, motion eller kost där riskerna för hypo-/ hyperglykemi är störst. Det blir lättare att förstå enstaka blodsockertester när vi förstår hur mönstret brukar vara. Patienten blir lättare motiverad och engagerad när hon ser helheten (6, 23, 24, 26).

Framtiden
Nya instrument är i antågande där mätningar kan göras under fler dagar. Här krävs utbildning och kunskap för att patienter ska kunna värdera och dra nytta av mätresultaten. Vad detta innebär i arbetet vid den mottagning där utbildning och analys av mätningar ska göras är i dag för tidigt att uttala sig om.
Redan idag innebär CGMS-mätningen ett extra besök med allt vad det innebär i tid och administration. Fler mätningar kan ge värdefull information om vi kan ta vara på den, men det kommer att kräva mer tid. Utrustning för larm på hög/låg glukosnivå kan också vara ett hjälpmedel patienter med hypoglykemisk omedvetenhet (25), men kanske också en utrustning som medvetandegör/tränar patienter i när det är dags att agera. Erfarenhet av kontinuerlig glukosmätning med en alternativ metod (GlucoWatch Biographer) visar att upplevda fördelar med utrustningen klart måste uppväga eventuella nackdelar för att en meningsfull användning ska komma till stånd (27).
Sedan oktober 2005 finns Guardian RT (Medtronic) på den svenska marknaden. Mätutrustningen bygger på samma princip som CGMS, men möjliggör direkt avläsning av aktuell glukosnivå. Preliminära och ännu ej publicerade resultat från en multicenter undersökning av patienter med Typ 1 diabetes, barn och vuxna, talar för att utrustningen kan vara till hjälp vid insulininställning och leda till en förbättring av glykemisk långtidskontroll. Tillsvidare kommer utrustningen endast att tillhandahållas på diabetesmottagningar för utlåning till patienter under begränsade tidsperioder. Riktlinjer och indikationer saknas i dagsläget.

Referenser:

1. Pfeiffer EF. On the way to the automated (blood) glucose regulation in diabetes: the dark past, the grey present and the rosy future. Diabetologia 1987;30:51-65.
2. Gough DA, Armour JC, Baker DA. Advances and prospects in glucose assay technology. Diabetologia 1997;40(Suppl 2):102-7.
3. Heineman L. Glucose monitoring today and tomorrow. Infusystems International. 2004;3:9-13.
4. Mastrototaro JJ. The Minimed Continuous Glucose Monitoring System (CGMS). J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12(Suppl 3) 751-8.
5. Sachedina N, Pickup. Performance assessment of the Medtronic-MiniMed Continuous Glucose Monitoring System and its use for measurement of glycaemic control in type 1 diabetic subjects. Diabetic Medicine 2003;20:1012-5.
6. Ludvigsson J, Hanås R. Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a controlled cross-over study. Pediatrics 2003;111:933-8.
7. Chico A, Vidal-Rios P, Subira M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycaemias in patients with type 1 and type 2 diabetes, but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care 2003;26:1153-7.
8. Metzger M, Leibovitz G, Wainstein J, Glaser R, Raz I. Reproducibility of glucose measurements using the glucose sensor. Diabetes Care 2002;25:1185-91.
9. Mc Gowan K, Thomas W, Moran A. Spurious reporting of nocturnal hypoglycaemia by CGMS in patients with tightly controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1499-1503.
10. Moberg et al: Diabetologia 40:1320-26,1997
11. Tansey MJ, Beck RW, Buckingham BA, Mauras N, Fiallo-Scharer R, Xing D, Killman C, Tamborlane WV, Ruedy KJ; The Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. Accuracy of the modified Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) sensor in an outpatient setting: results from a diabetes research in children network (DirecNet) study. Diabetes Technol Ther. 2005 Feb;7(1):109-14. Related Articles, Links
12. Fiallo-Scharer et al: J Clin Endocrinol Metab90:3387-91,2005
13. McGowan et al: Diabetes Care 25:1499-1503, 2002
14. Nyback-Nackell et al: Diabetes Metab 30:517-21,2004
15. Boyne et al: Diabetes 52:2790-94,2003
16. J eha GS, Karaviti LP, Anderson B, Smith EO, Donaldson S, McGirk TS, Haymond MW. Continuous glucose monitoring and the reality of metabolic control in preschool children with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004 Dec;27(12):2881-6
17. Weinzimer SA, DeLucia MC, Boland EA, Steffen A, Tamborlane WV. Analysis of continuous glucose monitoring data from non-diabetic and diabetic children: a tale of two algorithms. Diabetes Technol Ther. 2003;5(3):375-80.
18. Mauras N, Beck RW, Ruedy KJ, Kollman C, Tamborlane WV, Chase HP, Buckingham BA, Tsalikian E, Weinzimer S, Booth AD, Xing D; Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Accuracy Study. Lack of accuracy of continuous glucose sensors in healthy, nondiabetic children: results of the Diabetes Research in Children Network (DirecNet) accuracy study. J Pediatr. 2004 Jun;144(6):770-5
    
19. Larsen J et. al., Endocr. Pract .2004. What is hypoglycemia in patients with well -controlled type 1 diabetes treated by subcutaneos insulin pump with use of coninuous glucose monitoring system?
20. Maia FF, Araujo LR. Accuracy ,utility and complications of continuous glucose monitoring in pediatric patients with typ 1 diabetes J Pediatr (Rio J). 2005 Jul-Aug;81(4):293-7.
21. Yogev Y. Obstetrics and Gynecology 2003; 101: 633-638.
22. Tanenberg. Diabetes Technology & Therapeutics 2000; 2 Suppl
23. Ludvigsson J. Pract Diab Int 2003; 20: 7-12
24. Saez-de-Ibarra. EDN Spring Vol 2, No 1
25. Streja D. Can continuous glucose monitoring provide objective documentation of hypoglycemia unawareness? Endocr Pract. 2005 Mar-Apr;11(2):83-90
26. Kruger D, Marcus AO. Physilogical motivation and patient education: A role for continuous glucose monitoring. Diabetes Technol Ther 2000; 2: 93-97.
27. Chase HP et al (Diabetes Research in Children Network (DirectNet) Study Group) A randomized multicenter trial comparing the Glucowatch Biographer with standard glucose monitroing in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005 May;28(5):1101-6.

Kostnader för CGMS-undersökningar september 2005
Elisabeth Rylander, ER, diabetessjuksköterska, Medicinkliniken, Skövde Bilaga 1 Kostnad för CGMS undersökning.
För undersökningen behövs ett dataprogram med adapter samt en
monitor. Varje patient förses med en sensor/undersökning. Dataprogram och adapter kan användas till flera monitorer. Färgskrivare behövs för att läsa utskrifterna. Varje monitor kan användas till 5 undersökningar per månad. Varje monitor bör fungera i 2 år.

NyhetsINFO 2005 12 05
www red DiabetologNytt

|Upp|